Клексан 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл 2 шприца

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Гепарина группа. Эноксапарин.

Код АТХ B01AB05

Один шприц содержит:

активное вещество:

• эноксапарина натрия 60 мг (для дозировки 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл)

вспомогательное вещество:

• вода для инъекций.

*Эноксапарин натрия – это биологическое вещество, полученное путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки свиного кишечника

• профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний при хирургических вмешательствах умеренного или высокого риска, в частности у пациентов, перенесших ортопедическую или общехирургическую операцию, включая онкологическую операцию
• профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний у терапевтических пациентов с острым заболеванием, включая:

· острую сердечную недостаточность

· острую дыхательную недостаточность

· тяжелые инфекционные или ревматические заболевания

· снижение подвижности при повышенном риске венозной тромбоэмболии

• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), за исключением ТЭЛА, для которой может потребоваться лечение тромболитическим средством или хирургическим путем
• профилактика тромбообразования при искусственном кровообращении во время гемодиализа

При остром коронарном синдроме:

• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST в сочетании с ацетилсалициловой кислотой
• лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, в том числе у пациентов, которые подлежат лечению медикаментозно или с помощью последующего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)

Симптомы: геморрагические осложнения при случайной передозировке при подкожном введении массивных доз НМГ. В случае развития кровотечения у некоторых пациентов можно проводить лечение протамин сульфатом с учетом следующих факторов: - эффективность этого препарата намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционированного гепарина - из-за нежелательных реакций (особенно анафилактического шока), следует тщательно до назначения препарата взвесить соотношение польза/риск протамин сульфата. Нейтрализацию Клексана осуществяют путем медленного внутривенного введения протамина (в виде сульфата или гидрохлорида).

Требуемая доза протамина зависит от: - введенной дозы гепарина (100 анти-гепариновых единиц протамина нейтрализует активность 100 анти-Xa МЕ НМГ), если введение эноксапарина натрия осуществлялось в последние 8 часов - от времени, прошедшего с момента введения гепарина: - можно ввести инфузию из расчета 50 анти-гепариновых единиц протамина на 100 анти-Xa МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 часов, или если необходима вторая доза протамина - необходимости во введении протамина нет, если с момента инъекции эноксапарина прошло более 12 часов. Эти рекомендации касаются пациентов с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы. Тем не менее, невозможно полностью нейтрализовать анти-Xa активность. Кроме того, нейтрализация может носить лишь временной характер из-за фармакокинетических особенностей всасывания НМГ, что может потребовать разделения общей вычисленной дозы протамина на несколько инъекций (2-4) производимых в 24-часовой период. В целом, не ожидается серьезных последствий после приема НМГ даже в больших количествах (нет зарегистрированных случаев) из-за очень низкого всасывания этого препарата в желудке и кишечнике.

По 0,2 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1,0 мл раствора в стеклянные шприцы. По 2 шприца помещают в пластиковый контейнер. 1 контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку. По 0,2 мл, 0,4 мл и 0,8 мл раствора в стеклянные шприцы. По 2 шприца помещают в пластиковый контейнер. 5 контейнеров вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Предупреждения и меры предосторожности Несмотря на то, что концентрации различных НМГ выражаются в международных единицах анти-Xa (МЕ), их эффективность не сводится только к их анти-Xa активности. Может быть небезопасной замена одной схемы дозирования НМГ на другую схему дозирования НМГ или на схему дозирования для препарата на основе другого синтетического полисахарида в связи с тем, что различные схемы дозирования изучались в разных клинических исследованиях. Таким образом, рекомендуется индивидуальный подход и соблюдение специфических инструкций для применения каждого лекарственного препарата. Клексан 30 000 анти-Xa МЕ/3 мл: Этот лекарственный препарат содержит 15 мг /мл бензилового спирта. Препарат может быть токсичным и вызывать анафилактическую реакцию у новорожденных и детей в возрасте младше 3 лет. Особые предупреждения Риск кровотечения Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозы и длительность лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности, у пациентов группы повышенного риска (например, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью). Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы в следующих ситуациях: - пациенты пожилого возраста, в частности, вследствие возрастного снижения функции почек - больные с почечной недостаточностью - масса тела ниже 40 кг - лечение длительностью, превышающей рекомендуемую среднюю продолжительность в 10 дней - несоблюдение терапевтических рекомендаций (в частности, касающихся длительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела в случае лечения) - одновременное применение лекарственных препаратов, повышающих риск кровотечения (см. «Лекарственные взаимодействия»). Во всех случаях, важно проводить специальный мониторинг для больных пожилого возраста и/или больных с почечной недостаточностью, а также в случае лечения более 10 дней. В некоторых случаях может быть полезно определение анти-Xa активности для выявления кумуляции препарата (см. «Меры предосторожности»). Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) При развитии следующих тромботических осложнений у больных, находящихся на лечении НМГ (лечебная или профилактическая доза): - обострение тромбоза после лечения - флебит - эмболия легочной артерии - острая ишемия нижних конечностей - или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт всегда следует предположить развитие ГИТ и в срочном порядке определить число тромбоцитов (см. «Особые указания»). Применение в педиатрии В связи с отсутствием соответствующих данных, применение НМГ в педиатрической практике не рекомендовано. Механические простетические клапаны сердца Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими простетическими клапанами сердца специально не изучалось. Тем не менее, были зарегистрированы отдельные случаи тромбоза у пациентов с механическими простетическими клапанами сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Применение у беременных женщин В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическим простетическим клапаном сердца, которые получали 100 анти-Xa МЕ/кг эноксапарина два раза в сутки для снижения риска развития тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин было отмечено развитие тромбоза, приведшее к блокаде клапана со смертью матери и плода. Также в ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы отдельные случаи тромбоза клапана у беременных женщин с механическими простетическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, риск развития тромбоэмболических осложнений для этой группы пациентов может быть более высоким. Медицинская профилактика Если присутствует эпизод острого инфекционного или ревматического заболевания, проведение профилактического лечения оправдано лишь в том случае, если присутствует хотя бы один из следующих факторов риска венозной тромбоэмболии: - возраст старше 75 лет - онкологическое заболевание - наличие в анамнезе венозной тромбоэмболии - ожирение - гормональная терапия - сердечная недостаточность - хроническая дыхательная недостаточность Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата для профилактики у пациентов в возрасте старше 80 лет с массой тела менее 40 кг. Меры предосторожности Кровотечение Также, как и в случае со всеми антикоагулянтами возможно развитие кровотечения (см. «Побочные действия»). В случае развития кровотечения, следует выяснить его причину и начать соответствующее лечение. Функция почек Прежде чем начать лечение НМГ, важно оценить функцию почек, в частности, у больных 75-летнего возраста и старше, определяя клиренс креатинина по формуле Кокрофта на основании недавнего измерения веса тела: Для мужчин, КК = (140-возраст) x вес/(0,814 x креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, вес - в кг, и креатинин плазмы крови - в мкмоль/л. Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на 0,85. Если креатинин плазмы крови выражен в мг/мл, показатель следует умножить на 8,8. У пациентов с диагнозом тяжелой почечной недостаточности (КК около 30 мл/мин) применение НМГ в качестве лечебной терапии противопоказано (см. «Противопоказания»). Лабораторные анализы Мониторинг числа тромбоцитов у пациентов, находящихся на лечении НМГ, и риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (т.е. ГИТ II типа): НМГ могут вызывать ГИТ II типа, тяжелую иммуно-опосредованную тромбоцитопению, которое может приводить к развитию артериальной или венозной тромбоэмболии, которая может быть жизнеугрожающей или влиять на функциональный прогноз (см. также «Побочные действия»). Для оптимального обнаружения ГИТ, следует проводить наблюдение за пациентами следующим образом: - хирургическое вмешательство или недавно перенесенная травма (в течение 3 месяцев): Независимо от типа назначенной терапии - лечебная или профилактическая, необходимо систематически проводить лабораторные анализы для всех пациентов, так как частота развития ГИТ > 0,1%, или даже >1% при операциях и травмах. В рамках данного анализа оценивается число тромбоцитов: - до лечения НМГ или как минимум в течение 24 часов после начало терапии - затем 2 раза в неделю в течение 1 месяца (период максимального риска) - затем, если терапия продолжается, 1 раз в неделю до прекращения терапии - случаи, помимо хирургического вмешательства или недавно перенесенной травмы (в течение 3 месяцев): Независимо от типа назначенной терапии - лечебная или профилактическая, необходимо систематически проводить лабораторные анализы по тем же причинам, что и в хирургии и травматологии (см. описание выше) у пациентов: - ранее получавших нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, с учетом того, что частота ГИТ >0,1%, или даже >1% - с наличием значительных сопутствующих заболеваний, с учетом потенциальной степени тяжести ГИТ у этих пациентов. В других случаях с учетом меньшей частоты ГИТ (<0,1%), контроль числа тромбоцитов может быть снижен до: - числа тромбоцитов в начале терапии, или в течение 24 часов после начала терапии - числа тромбоцитов при наличии клинических симптомов с подозрением на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, какое-либо болезненное поражение кожи в месте инъекции, какие-либо аллергические или анафилактические симптомы на фоне терапии). Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления таких симптомов и о необходимости сообщать, об этих симптомах врачу. Можно подозревать наличие ГИТ, если число тромбоцитов ниже 150 000/мм3 или 150 гига/л) и/или наблюдается относительное снижение число тромбоцитов на 30-50% по результатам 2 последовательных измерений числа тромбоцитов. ГИТ в основном развивается на 5-21 день после терапии гепарином и (с максимальной частотой примерно через 10 дней). Это осложнение может развиваться существенно раньше у пациентов с наличием ГИТ в анамнезе; в отдельных случаях такие явления наблюдались по истечении 21 дня. Для пациентов с таким анамнезом следует проводить систематическое наблюдение, и тщательный опрос до начала терапии. Во всех случаях наличие ГИТ - это ситуация, при которой требуется неотложная терапия и мнение специалиста. Значительное снижение числа тромбоцитов (30-50% в сравнении с исходным уровнем) является предупреждающим сигналом даже до того, как показатели, достигнут критического уровня. При уменьшении числа тромбоцитов, во всех случаях должны быть выполнены следующие процедуры: 1) незамедлительное определение числа тромбоцитов с целью подтверждения диагноза 2) прекращение лечения гепарином, если уменьшение числа тромбоцитов подтверждено или усиливается, судя по результатам анализа, при отсутствии других очевидных причин. Следует поместить образцы крови в пробирки с цитратом для выполнения тестов in vitro на агрегацию тромбоцитов и иммунологических тестов. Однако в таких случаях немедленные меры следует принимать не на основании тестов in vitro на агрегацию тромбоцитов или иммунологических тестов в связи с тем, что эти тесты могут выполнять лишь немногие специализированные лаборатории, а результаты доступны самое раннее через несколько часов. Однако эти тесты все же необходимо проводить для диагностики осложнений, так как при продолжении терапии гепарином очень высок риск развития тромбоза. 3) профилактика или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение терапии антикоагулянтами представляется важным, гепарин следует заменить антитромботическим препаратом другой группы, например, данапроидом натрия или лепирудином, назначаемых в лечебных или профилактически дозах и в индивидуальном порядке. Замена пероральными антикоагулянтами возможна только после нормализации числа тромбоцитов из-за риска рецидива тромбоза под воздействием пероральных антикоагулянтов. Замена гепарина пероральными антикоагулянтами Следует усилить клиническое наблюдение и проведение лабораторных тестов [протромбиновое время, выражаемое как международное нормализованное отношение (МНО)] для наблюдения за действием пероральных антикоагулянтов. В связи с наличием интервала, предшествующего развитию максимального эффекта перорального антикоагулянта, терапия гепарином должна проводиться постоянной дозой и в течение времени, которое будет необходимо для поддержания МНО в желаемом для данного показания терапевтическом диапазоне по результатам 2 последовательных тестов. Мониторинг анти-фактор Xa -активности В связи с тем, что большинство клинических исследований, в которых была продемонстрирована эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной на основании массы тела без специфического лабораторного мониторинга, пригодность лабораторных тестов для оценки эффективности лечения НМГ не была установлена. Однако, лабораторные тесты, например, для мониторинга анти-Xa активности, могут оказаться полезными для управления риска кровотечений при некоторых клинических состояниях, часто сопровождающихся риском передозировки. В связи с назначаемыми дозами, такие случаи касаются, главным образом, лечебных показаний НМГ для применения больными: - почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина приблизительно от 30 мл/мин до 60 мл/мин, рассчитанный с применением формулы Кокрофта). В связи с тем, что НМГ преимущественно выводится через почки, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке. Тяжелая почечная недостаточность служит противопоказанием для применения НМГ в лечебных дозах (см. «Противопоказания») - с чрезвычайно большой или низкой массой тела (истощение или даже кахексия, ожирение) - с кровотечением неизвестной этиологии Проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае применения профилактических доз, если лечение НМГ проводится согласно терапевтическим рекомендациям (особенно, длительность лечения), а также во время гемодиализа. Для выявления возможной кумуляции гепарина в ходе повторного введения рекомендуется, в случае необходимости, кровь для анализа на пике активности (на основании имеющихся данных), то есть, приблизительно через 4 часа после 3-й инъекции, когда препарат вводится подкожно два раза в сутки. Повторные анализы активности анти-Xa для определения уровня гепарина в крови, проводимые, например, каждые 2-3 дня, должны назначаться в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предшествующего анализа, при этом следует рассмотреть возможность коррекции дозы НМГ. Наблюдаемая анти-Xa активность варьирует для каждого НМГ и каждого режима дозирования. К сведению: на основании имеющихся данных средний показатель (± стандартное отклонение), наблюдавшийся через 4 часа после 7-ой инъекции эноксапарина, вводимого в дозе по 100 анти-Xa МЕ/кг/инъекции два раза в сутки, составлял 1,20 ± 0,17 анти-Xa МЕ/мл. Такой же средний показатель наблюдали в клинических исследованиях по измерению анти-Xa активности выполненных хромогенным (амидолитическим) методом. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку клиническое значение не доказано, нет необходимости в применении этого теста с целью мониторинга лечения. Спинномозговая/эпидуральная анестезия у пациентов при профилактическом лечении НМГ Как и в случае с другими антикоагулянтами, при одновременном назначении низкомолекулярных гепаринов были зарегистрированы редкие случаи спинальных гематом во время спинальной или эпидуральной анестезии, вызвавших длительный или необратимый паралич. Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, проводимой с помощью катетера, нежели в случае спинальной анестезии. Риск подобных редких нарушений может возрастать в случае длительного применения эпидуральных катетеров в послеоперационном периоде. Если необходимо предоперационное лечение НМГ (больные, длительно прикованные к постели, травма), и если польза от местной/регионарной спинальной анестезии тщательно взвешена, пациентам, которые получили инъекцию НМГ в предоперационном периоде, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Рекомендуется проводить тщательный неврологический мониторинг из-за риска спинальной гематомы. Профилактическое лечение НМГ почти всем больным можно начинать через 6-8 часов после анестезии или удаления катетера, обеспечив неврологический мониторинг. Необходимо соблюдать особую осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота). Ситуации, сопряженные с особым риском Мониторинг лечения следует усилить в следующих случаях: - печеночная недостаточность - желудочно-кишечные язвы в анамнезе или другие органические изменения, склонные к кровотечению - сосудистое заболевание хориретины - послеоперационный период после хирургической операции на головном или спинном мозге - люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и она должна быть, по возможности, отложена на более поздний период - одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. «Лекарственные взаимодействия») Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКР) (для Клексана 6 000, 8 000, 10 000 и 30 000 анти-Xa МЕ) Для уменьшения риска кровотечений после чрескожного коронарного вмешательства при терапии нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго соблюдать рекомендуемые интервалы между дозами эноксапарина натрия. Важно достижение гемостаза в месте пункции после ЧКР. В случае применения защитного устройства, катетер может быть выведен незамедлительно. В случае применения метода ручной компрессии, катетер должен быть выведен через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина натрия. Если терапия продолжается, следующий режим дозирования должен быть назначен не ранее 6-8 часов после удаления катетера. Следует оценить наличие признаков кровотечения или формирования гематомы в месте введения катетера. Беременность В доклинических исследованиях каких-либо фактов подтверждающих тератогенность эноксапарина не было выявлено. При отсутствии какого-либо тератогенного эффекта в доклинических иследованиях, аналогичный эффект при применении препарата в клинических исследованиях не ожидается. На сегодняшний день, в тщательно спланированных исследованиях на двух видах животных было показано, что вещества которые вызывают пороки развития у человека, также проявляют тератогенный эффект у животных. Профилактическая терапия в течение первого триместра и лечебная терапия Имеющиеся на сегодняшний день клинические данные недостаточны для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффектов эноксапарина, назначаемого с профилактической целью во время первого триместра беременности или лечебных дозах на протяжении всей беременности. Следовательно, в качестве меры предосторожности эноксапарин не рекомендуется назначать в профилактических целях в течение первого триместра или в лечебных дозах на протяжении всей беременности. Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином следует прекратить, если это возможно, по крайней мере, за 12 часов до анестезии. Эпидуральная или спинальная анестезия не должна никогда проводиться при лечении НМГ. Профилактическое лечение во время 2-го и 3-го триместров На сегодня данные клинического применения эноксапарина в небольшом числе случаев беременностей во 2-м и 3-ем триместрах не свидетельствуют о том, что назначаемое в профилактичеких дозах лекарственное средство обладает каким-либо особым тератогенным или фетотоксическим эффектом. Однако, необходимы дополнительные исследования для оценки эффектов при этих состояниях. Следовательно, профилактика эноксапарином во время 2-го и 3-го триместров может проводиться в случае необходимости. Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином следует прекратить, если это возможно, по крайней мере, за 12 часов до анестезии. Лактация Так как гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, женщинам, кормящим грудью, лечение эноксапарином не противопоказано. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Не установлены.

Клексан запрещается применять внутримышечно.

Для профилактики венозной тромбоэмболии после хирургической операции, лечения ТГВ и ТЭЛА, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST Клексан вводится подкожно.

• при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует начать с одной внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу выполняют подкожную инъекцию
• для предотвращения тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа препарат вводится через артериальную магистраль диализного контура.

Предварительно наполненный одноразовый шприц готов для незамедлительного использования.

· Подкожное введение:

• Инъекцию препарата Клексан желательно выполнять в положении больного лежа, глубоко подкожно.

В случае использования предварительно наполненных шприцов не следует выпускать воздушный пузырь из шприца перед инъекцией во избежание потери препарата. Когда количество вводимого препарата требует корректировки исходя из массы тела пациента, необходимо использовать градуированные предварительно наполненные шприцы для достижения требуемого объема, удалив излишек препарата перед введением. Обратите внимание, что в некоторых случаях невозможно достичь точной дозы за счет делений на шприце, и в таком случае объем округляется до ближайшего деления.

Инъекции вводят попеременно то в левую, то в правую переднебоковую или заднебоковую стенку живота. Всю длину иглы следует ввести перпендикулярно к складке кожи, зажатой между указательным и большим пальцами руки. В течение всей инъекции этот участок кожи должен быть зажат между пальцами. Не следует потирать место инъекции после введения.

Примечание по предварительно заполненным шприцам, оснащенным автоматической защитной системой: Защитная система активизируется в конце инъекции. В случае самостоятельного введения пациент должен соблюдать инструкции, указанные в инструкции по применению, вложенной в упаковку настоящего лекарственного средства.

· Внутривенная (болюсная) инъекция (только для показания при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST):

При остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST лечение следует начать с одной внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу выполняют подкожную инъекцию.

Для внутривенной инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно заполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через капельницу. Его не следует смешивать или вводить одновременно с другими лекарственными препаратами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными препаратами, внутривенный доступ следует промыть обильно физиологическим раствором или раствором декстрозы перед внутривенной болюсной инъекцией эноксапарина натрия или после нее для того, чтобы очистить канал лекарственного препарата. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с обычным физиологическим раствором (0.9%) или 5% раствором декстрозы.

• Начальный 3 000 МЕ (30 мг) болюс

Для введения начального 3 000 МЕ (30 мг) болюса возьмите градуированный предварительно заправленный шприц с эноксапарином натрия, удалите лишний объем и оставьте в шприце только 3 000 МЕ (30 мг). Теперь 3 000 МЕ (30 мг) дозу можно непосредственно ввести в капельницу.

• Дополнительный болюс при чрескожном коронарном вмешательстве, когда последнее подкожное введение было осуществлено более чем за 8 часов до раздува баллона.

Для пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, вводится внутривенный болюс 30 МЕ/кг (0.3 мг/кг), если последнее подкожное введение было сделано более чем за 8 часов до раздува баллона.

Для обеспечения точности вводимого небольшого объема рекомендуется довести препарат до 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Для получения 300 МЕ/мл (3 мг/мл) раствора, используя 6 000 МЕ (60 мг) предварительно заполненный шприц эноксапарина натрия, рекомендуется использовать 50 мл инфузионный мешок (т.е. с обычным физ. раствором (0.9%) или 5% раствором декстрозы) следующим образом:

С помощью шприца из инфузионного мешка извлекается и удаляется 30 мл содержимого. Все содержимое 6 000 МЕ (60 мг) предварительно заполненного шприца эноксапарина натрия вводится в оставшиеся в мешке 20 мл раствора. Содержимое мешка осторожно перемешивается. С помощью шприца извлекается требуемый объем разведенного раствора для введения в капельницу. После завершения разведения, вводимый объем можно рассчитать, используя следующую формулу: [Объем разведенного раствора (мл) = Вес пациента (кг) x 0.1].

Независимо от дозы (терапевтической или профилактической), этот лекарственный препарат запрещен к применению в следующих ситуациях: - гиперчувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, включая другие виды НМГ - наличие в анамнезе тяжелой, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином - кровотечение или склонность к кровотечению, связанное с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, если он не связан с лечением гепарином - органическое поражение со склонностью к кровотечению - клинически значимое активное кровотечение - внутримозговое кровотечение- тяжелая почечная недостаточность, в связи с отсутствием соответствующих данных (определенной на основании клиренса креатинина около 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта), за исключением отдельных случаев у пациентов на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует принимать нефракционированный гепарин. Для точного расчета по формуле Кокрофта необходимо использовать данные последнего измерения массы тела - в первые 24 часа после внутримозгового кровотечения - спинальную или эпидуральную анестезию никогда не следует проводить у пациентов, находящихся на лечении НМГВ терапевтических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих ситуациях: - острый обширный ишемический инсульт с или без нарушения сознания. Если инсульт вызван эмболией, нельзя применять эноксапарин в первые 72 часа после данного события. Эффективность лечебных доз НМГ все еще не установлена, независимо от причины, распространенности или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга (ишемического инсульта) - острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмбологенных состояний сердца) - почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 и < 60 мл/мин) - одновременный прием со следующими препаратами:- ацетилсалициловая кислота в болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах- НПВС (системное применение) - декстран 40 (парентеральное применение) В профилактических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется пациентам пожилого возраста старше 65 лет при одновременном приеме со следующими препаратами: - ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах- НПВС (системное применение) - декстран 40 (парентеральное применение)

Фармакокинетические параметры эноксапарина оценивались на основании временной динамики анти-X и анти-IIa активности в плазме при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократных и повторных подкожных введений препарата, и после однократной внутривенной инъекции. Количественное определение анти-Xa и анти-IIa фармакокинетической активности проводилось валидированными амидолитическими методами.

Биодоступность

После подкожного введения эноксапарин быстро и почти полностью всасывается (около 100%). Могут применяться разные дозы и лекарственные формы и разные схемы лечения. Средний максимальный уровень анти-Ха активности в плазме наблюдается через 3-5 часов после подкожного введения и достигает приблизительно 0.2, 0.4, 1.0 и 1.3 анти-Xa МЕ/мл после однократного подкожного введения 2 000 МЕ, 4 000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг) доз, соответственно.

3 000 МЕ (30 мг) внутривенный болюс, после которого сразу был введен 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, давал начальный максимальный уровень анти-Ха активности 1.16 МЕ/мл (n=16) и среднюю экспозицию, что соответствовало 88% уровней в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений препарат не накапливается.

После повторного подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 4 000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки и 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев состояние равновесия достигается ко 2 дню, при этом коэффициент экспозиции в среднем на 15% выше, чем после однократного введения.

После повторного подкожного введения 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки равновесное состояние достигается через 3-4 дня со средней экспозицией, примерно, на 65% выше, чем после однократного введения, а средние значения максимальной и минимальной концентрации составляют примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл, соответственно.

Вводимый объем и концентрация дозы свыше диапазона 100-200 мг/мл не влияет на фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика эноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер.

Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторных подкожных введений препарат не накапливается.

Анти-IIa активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается приблизительно через 3-4 часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл при повторном введении дозы 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки, соответственно.

Распределение

Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему крови.

Метаболизм

Эноксапарин натрия метаболизируется, преимущественно, в печени (десульфатирование и/или деполимеризация с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью).

Выведение

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения в течение 6 часов в дозе 150 МЕ /кг (1.5 мг/кг) среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/час.

Для эноксапарина характерно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после однократной подкожной дозы и около 7 часов после многократного дозирования препарата. Эноксапарин и его метаболиты выводятся через почки (ненасыщаемый механизм) и с желчью. Почечный клиренс фрагментов с анти-Xa активностью составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных компонентов составляет 40% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам анализа фармакокинетики по популяциям, кинетический профиль эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от фармакокинетики у более молодых пациентов при сохранении нормальной функции почек.

Однако, поскольку, как известно, функция почек с возрастом ухудшается, у пациентов пожилого возраста может снижаться выведение эноксапарина натрия.

Нарушение функции печени

В исследовании, проведенном на пациентах с запущенным циррозом, которые получали лечение эноксапарином натрия 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимальной анти-Ха активности было связано с увеличением тяжести нарушения функции печени (оценка по классификации Чайлда-Пью). Это снижение главным образом было вызвано снижением уровня ATIII вследствие сниженного синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность

Между клиренсом анти-Ха в плазме и клиренсом креатинина в равновесном состоянии наблюдалась линейная зависимость, указывающая на снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов со сниженной функцией почек. Активность анти-Xa, представленная площадью под фармакокинетической кривой, в равновесном состоянии незначительно увеличена при легком (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренном (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушении функции почек после повторных подкожных доз 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии значительно увеличена в среднем на 65% после повторных подкожных доз 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки.

Больные, находящиеся на гемодиализе

Было выявлено, что фармакокинетика эноксапарина натрия соответствует фармакокинетике у контрольной группы после однократной 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0.25, 0.50 или 1.0 мг/кг) внутривенной дозы, однако площадь под фармакокинетической кривой была в два раза выше, чем в контрольной группе.

Масса тела

После повторной подкожной дозы 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки, средняя площадь под фармакокинетической кривой анти-Xa активности незначительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с избыточной массой тела (ИМТ 30-48 кг/м2) в сравнении с контрольными субъектами без с избыточной массы тела, в то время как максимальный уровень анти-Ха активности в плазме не увеличен. У субъектов с избыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс (скорректированный с учётом массы тела) несколько меньше.

Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного подкожного введения 4 000 МЕ (40 мг) эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 52% выше у женщин с низкой массой тела (менее 45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (менее 57 кг) по сравнению с контрольными субъектами с нормальной массой тела.

Фармакокинетические взаимодействия

Между эноксапарином натрия и тромболитиками не выявлено фармакокинетических взаимодействий при их сочетанном применении.

Некоторые лекарственные препараты могут вызвать явления гиперкалиемии, например, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты рецептора ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм. Развитие гиперкалиемии может зависеть от возможных, связанных с ней факторов риска. Риск гиперкалиемии возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно. Для пациентов в возрасте менее 65 лет при лечебных дозах НМГ и для пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет) независимо от дозы НМГ Нерекомендуемые комбинации - ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах (по экстраполяции и другие салицилаты): возрастает риск кровотечения (подавление салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Следует применять жаропонижающее обезболивающее средство, не относящееся к салицилатам (например, парацетамол). - нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (системное применение): возрастает риск кровотечения (НПВС подавляет функцию тромбоцитов и вызывает поражение слизистой оболочки ЖКТ). Если одновременное применение неизбежно, требуется тщательный клинический мониторинг. - декстран 40 (парентеральное применение): возрастает риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов Декстраном 40). Комбинации, требующие принятия мер предосторожности - пероральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический мониторинг. Комбинации, которые следует принять во внимание - ингибиторы агрегации тромбоцитов (другие, нежели ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: повышенный риск кровотечения. Пациенты в возрасте менее 65 лет на профилактических дозах НМГ Комбинации, которые следует принять во внимание Комбинированное применение лекарственных средств, воздействующих в различной степени на гемостаз, повышает риск кровотечения. Следовательно, независимо от возраста пациента, следует проводить непрерывный клинический мониторинг и, при необходимости, лабораторных тестов, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофобан) и тромболитическими средствами.

• геморрагические симптомы, связанные в основном с наличием сопутствующих факторов риска: органические поражения, со склонностью к кровотечению и некоторые лекарственные комбинации, возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела; геморрагические симптомы, связанные с несоблюдением терапевтических рекомендаций, особенно, касающихся длительности лечения и коррекции дозы на основании массы тела.
• гематома, возможна при подкожном введении в месте инъекции. Риск формирования такой гематомы повышается при несоблюдении рекомендаций по технике введения или применении неподходящего материала для инъекций. Твердые узелки, которые исчезают в течение нескольких дней, могут развиваться в результате воспалительной реакции и требуют прекращения терапии.
• тромбоцитопения 2 типов: I тип – самый частый, обычно, носит умеренный характер (>100 000/мм3), возникает на ранних этапах (до 5 дня) и не требует прекращения лечения II тип – представляет собой редкую тяжелую иммуноаллергическую тромбоцитопению (ГИТ). Частота данного явления слабо изучена.
• повышение числа тромбоцитов бессимптомное и обратимое
• остеопороз, риск развития не может быть исключен при более продолжительной терапии, как при приеме нефракционированного гепарина
• временное повышение уровня трансаминаз

Редко

• спинальная гематома после введения НМГ во время спинальной анестезии, обезболивания или эпидуральной анестезии. Эти реакции приводили к поражению нервной системы различной степени тяжести, включая продолжительный или постоянный паралич.
• некроз кожи, чаще всего в месте инъекции, которому может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных, болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует незамедлительно прекратить терапию.
• кожные или системные аллергические реакции, ведущие в некоторых случаях к отмене лечения

Очень редко

• васкулит из-за повышенной кожной чувствительности
• гиперэозинофилия, встречающаяся в изолированных случаях или совместно с кожными реакциями и разрешающаяся при отмене лечения.

В отдельных случаях

• гиперкалиемия

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!