Ученые совершили важный прорыв в понимании механизмов защиты мозга от деменции, выяснив, почему некоторые нервные клетки сохраняют устойчивость к токсическим процессам, характерным для болезни Альцгеймера. Результаты этого масштабного исследования, опубликованные в авторитетном журнале Cell, не только проливают свет на природу нейродегенеративных заболеваний, но и открывают перспективы для разработки принципиально новых методов терапии.
© Global Look Press
В центре внимания исследователей оказались тау-белки, которые в здоровом состоянии играют важную роль в стабилизации клеточных структур и транспортировке питательных веществ. Но при патологии эти белки сворачиваются неправильно и начинают слипаться, образуя токсичные скопления, ведущие к гибели нейронов. Чем интенсивнее этот процесс агрегации, тем тяжелее протекает заболевание.
Команда ученых из UCLA Health и Калифорнийского университета в Сан-Франциско применила инновационный подход, используя технологию редактирования генома CRISPR для изучения накопления тау-белка в человеческих нейронах, выращенных в лаборатории из стволовых клеток. Уникальность эксперимента заключалась в том, что клетки несли реальную мутацию MAPT V337M, провоцирующую болезнь, что позволило максимально приблизить условия исследования к реальным процессам в организме человека.
Проведя систематический скрининг практически всех генов человеческого генома, ученые выявили более тысячи генов, так или иначе влияющих на образование опасных скоплений. Ключевым же открытием стало обнаружение защитного механизма, центром которого выступает белковый комплекс CRL5SOCS4. Он действует как своеобразная «клеточная группа защиты», помечая токсичные тау-белки специальными молекулярными метками, которые направляют их на утилизацию в протеасомы — внутриклеточные структуры, играющие роль системы удаления отходов. Чтобы подтвердить свои выводы, исследователи обратились к данным Атласа мозга больных болезнью Альцгеймера в Сиэтле и обнаружили прямую корреляцию: в клетках мозга умерших пациентов с более высоким уровнем активности этого защитного комплекса наблюдалась значительно лучшая выживаемость.
Кроме того, работа прояснила еще один механизм образования токсичных фрагментов тау-белка, связанный с дисфункцией митохондрий, которые являются энергетическими станциями клетки. Подавление генов, отвечающих за работу митохондрий, провоцировало появление мелких фрагментов тау-белка, являющихся высокоточным биомаркером, присутствующим в биологических жидкостях пациентов с болезнью Альцгеймера. Как выяснилось, клетки производят эти фрагменты в ответ на окислительный стресс, который усиливается с возрастом и по мере развития нейродегенеративных процессов.
